Прошло три года после трагических событий в Нью-Йорке. Главная героиня первой части игры Айя Бреа теперь работает на ФБР в специальном отделе МИСТ (задачи которого — уничтожение Нео-Митохондриальных созданий (NMC) и сохранение их существования в секрете) в Лос-Анджелесе.
И казалось бы Ева уже давно уничтожена и никаких предпосылок к появлению митохондрий и быть не может, тем не менее, Айя получает информацию, что в гостиничном центре Акрополис-Тауэр, который находится в самом центре Лос-Анджелеса, - происходят странные вещи.
